이재훈 연세치대 보철과학교실 교수

임플란트의 생물학적 노화, 그리고 극복방법(상)

 이재훈 연세치대 보철과학교실 교수가 최근 ‘Implant Dentistry’ 최신호에‘The Biological Aging of Titanium Implants’란 논문을 게재했다.(관련기사 치의신보 11월 12일자 2081호 10면) 생산 직후부터 임플란트의 티타늄 표면이 유기불순물과 결합하며 점차 생물학적 활성도가 떨어져 골유착률이 떨어진다는 이론인데, 이를 극복할 수 있는 방안도 함께 내놔 눈길을 끈다. 이 교수 논문의 요약본과 생물학적 활성도가 떨어진 임플란트의 기능 회복 방안을 2회에 걸쳐 연재한다.

○ 서론

 현대 임플란트 치료에 있어 티타늄은 치과 및 정형외과적 수복에 적합한 소재로 널리 사용되고 있다. 티타늄은 높은 부식저항력, 낮은 유연성, 높은 강도 등의 우수한 물리적 특성을 가지고 있다. 또한 티타늄은 다양한 표면처리를 할 수 있는 장점이 있다. 여러 연구에 따르면 매끄러운 표면에 비해 마이크로 단위의 거친 임플란트 표면은 골-임플란트 접촉과 골유착을 증가시킨다. 이와 같이 거친 임플란트 표면은 골유착에 진일보한 발전을 이루었지만 치과 및 정형외과 임플란트 치료 분야의 다양한 성장 수요를 충족하기 위해서는 더 개선된 임플란트 표면의 개발이 필요하다. 그러나 임플란트 표면의 골유착에 대한 생물학적 이해는 아직 부족한 편이다. 예를 들어, 골-임플란트 접촉 비율은 이상적인 100%와는 다소 거리가 있는 45±16% 혹은 50~65%에 머무르고 있다. 이와 같이 낮은 골-임플란트 접촉 비율을 보이는 것에 대해서 의문을 가질 필요가 있겠다. 최근 일련의 연구들은 표면처리 후 시간이 지남에 따라 골전도성과 티타늄의 생물학적 기능이 상당히 변화한다고 보고한다. 이는 티타늄 표면의 생물학적 기능저하를 의미하는 전례 없는 과학적 데이터이며 이 현상은 티타늄의 생물학적 노화로 정의된다. 이러한 발견을 이해함으로써 골유착 정도가 이상적인 100%에 도달하지 못하는 이유와 향후 임플란트 표면을 개선하기 위한 획기적인 통찰력을 가질 수 있을 것으로 생각한다.

○ 티타늄의 생물학적 노화를 나타내는 in-vitro 증거

   단백질의 흡착 효율 및 수용력

단백질의 흡착 속도와 수용력은 임플란트의 생체적합성을 판단하는데 중요한 요소로 작용한다. 골유착 과정에서 일부 단백질은 생체재료에 부착된 세포의 신진대사와 기능에 중요한 역할을 한다. 분자 수준의 연구 결과 임플란트 산화막 표면과 조골세포의 상호작용은 단백질기반의 특이적이고 역동적인 신호생성 활동을 하는 것으로 나타났다. 티타늄 표면에 특이적으로 부착하는 ECM 단백질의 하나인 피브로넥틴은 혈청에 존재하거나 조골세포에 의해 생성되는데 여러 연구들은 피브로넥틴으로 코팅된 다양한 생체재료가 골세포 부착 및 증식을 촉진한다는 사실을 밝혔다. 이는 조골세포가 임플란트 표면에서 활동을 하기 위해 초기에 부착하는 ECM의 흡착성이 임플란트 표면의 생체적합도를 결정하는데 중요한 요소라는 강력한 증거를 제공한다. 티타늄 표면에 흡착되는 피브로넥틴의 양과 속도는 티타늄 제품의 제조일에 많은 영향을 받는 것으로 나타났다. 산부식 처리 직후의 티타늄 표면과 산부식 후 4주 동안 암실에서 보관된 티타늄 표면을 6시간 동안 지켜본 결과 피브로넥틴의 흡착도는 새로운 표면과 비교했을 때 4주된 표면에서 40%로 감소했음을 확인할 수 있었다. 24시간 배양한 후에도 이와 같은 감소 추이는 지속되었다. 이 결과에서 유추할 수 있는 것은 4주된 표면이 피브로넥틴의 흡착 속도에 영향을 미친다는 점이며 생리적 조건에서 단백질이 생체재료의 표면에 부착되기까지 필요한 시간이 24시간이라는 점을 감안했을때 피브로넥틴의 흡착력이 40%로 감소한 것은 4주라는 티타늄 보관시간에 기인한다고 생각할 수 있다. 노화된 티타늄에서 보여지는 단백질 흡착 정도의 감소는 피브로넥틴 뿐만 아니라 알부민에서도 나타났다. 알부민은 사람의 혈장 단백질 중 60%를 차지하며 여러 호르몬과 칼슘 등 낮은 수용성 분자의 운반체 역할을 한다. 알부민과 결합된 지질은 세포질에서 칼슘의 움직임을 조절하고 골세포 증식을 자극한다. 6시간 동안 배양한 결과 산부식 처리 직후의 티타늄 표면에 비해서 4주 동안 보관된 티타늄 표면에서 알부민의 흡착 정도가 50% 정도 감소했다. 표면처리 직후, 3일 후, 2주 후, 4주 후의 티타늄 표면에서 알부민의 흡착력을 측정한 결과 표면처리된 시점부터 사용하기까지 보관된 시간이 증가함에 따라 알부민의 흡착력이 상당히 감소되는 경향을 보였다. 이러한 현상은 machined, sand blast, acid etched 표면에서 모두 동일한 결과를 보여주었으며 이는 티타늄의 노화가 단백질 흡착의 효율성과 수용 정도를 결정하는 데 크게 영향을 미친다는 의미이다.

    골형성세포의 부착과 초기 행동

티타늄 표면에 부착하는 조골세포의 양과 질은 골유착 과정의 방향을 결정짓는데 중요한 역할을 한다. 티타늄에 부착하는 골형성세포의 양은 임플란트 주변에 형성되는 뼈의 부피에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 세포 부착의 초기 단계에서 발생하는 세포 확산과 세포골격 형성은 생체재료 표면에서 세포가 기능을 유지하고 즉각적으로 성장할 수 있게 한다. 골수에서 추출한 조골세포를 산부식 처리 직후, 3일 후, 2주 후, 4주 후의 티타늄 표면에서 배양한 연구에 의하면 새로운 표면과 비교했을 때 3일 된 표면에서는 20%, 2주 된 표면은 40%, 4주에서는 75% 세포의 수가 감소했다. 조골세포가 임플란트표면에서 기능을 시작하기 위한 다음 단계는 조골세포가 임플란트 표면에 적절히 정착하고 확산하는 것이다. 4주된 티타늄 표면에서 조골세포의 확산은 새로운 표면에 비해 느린 것으로 나타났으며 세포 배양 후 2시간 경과했을때 4주된 표면의 세포 영역은 새로운 표면의 15%에 그쳤다.(그림1.) 또한 4주된 표면에서는 세포 골격의 형성과 세포의 증식이 느려진 것을 발견하였다.

    골형성 세포의 증식

골생성 과정은 충분한 수의 조골세포를 필요로 하며 이는 부착된 세포의 수와 세포의 증식 정도에 따라 달라진다. 조골세포의 증식은 성장인자, 호르몬, 생역학적 하중, 티타늄 표면의 상태에 영향을 받을 수 있다. 느린 세포의 증식은 세포군체(colony) 형성을 지체하는데 이는 세포 분화에 필요한 세포간의 교류와 연결망(cross-talk)을 방해할 수 있다. 오래된 티타늄 표면에서 보여지는 초기 배양 과정의 세포밀도 감소는 쥐의 골수 유래 조골세포와 사람의 간엽줄기세포에서 발견되었다. 2일간 배양된 세포의 경우, 신선한 표면에 비해 4주된 표면에서는 40~50%의 세포만이 확인되었다. 이러한 결과는 세포분열 중 DNA에 삽입된 5-브로모-2-데옥시우리딘(BrdU)을 통해 계산된 세포 증식 속도로부터 확인할 수 있다. 한 세포 당 존재하는 BrdU는 티타늄의 나이와 상관관계를 보였다. 이와 같이 부착된 세포의 수뿐만 아니라 세포의 확산 속도도 티타늄 표면의 나이에 따라 안 좋은 영향을 받는 것으로 나타났으며 이는 상당한 세포 밀도 감소로 이어지는 결과를 낳았다고 볼 수 있다.

   조골세포의 분화와 광화 작용(mineralization)

높은 골-티타늄 유착을 위해서는 임플란트 표면 주위에 적절히 광화된 기질이 조성돼야 한다. 새로운 줄기세포 혹은 골원성세포(osteoprogenitor cell)는 분화 과정을 통해서 완전히 조골세포로 성숙돼야 하며 골기질(bone matrix)을 적절히 배출하고 광화작용을 거쳐 광화된 기질을 형성하게 된다. 최근에는 알칼리 포스파타아제(ALP)작용, 칼슘 누적량, 골 관련 유전자의 발현을 검사함으로써 티타늄 표면에서의 줄기세포와 골형성세포(osteogentic cell)의 성숙도에 따른 기능을 알아볼 수 있다. 높은 ALP 수치는 활발한 골형성을 의미하는데 이는 ALP가 성숙중인 조골세포의 부산물이기 때문이다. 연구에 의하면 노화된 티타늄 표면에서의 ALP 활동은 신선한 표면에서보다 상당히 낮은 것으로 나타났으며 노화정도와 상관관계를 이루고 있었다. 예를 들어서 4주된 표면에서 ALP 활동은 새로운 표면에 비해 감소하는 경향을 보였는데 산부식처리된 표면과 machined표면에서는 60%, 샌드블라스팅된표면에서는 70%로 감소했다. 이러한 결과로부터 미루어 보아 티타늄의 노화는 기질 생산과 광화작용과 같은 골원성세포 전반적인 발현기능을 감소시키는 것으로 보인다.

약 력
·2009-2010 미국 UCLA 방문 교수
·2008-현재 연세대학교 치과대학 보철과학교실 조교수 
·2000-2003 미국 Columbia 대학교 보철과 레지던트
·1999-2000 미국 Montefiore 병원 일반 치과 레지던트(GPR)

<다음에 계속>